免疫治疗新星LAG-3：仅一款获批 国内企业加速布局

文丨森林

免疫检查点抑制剂能够阻断肿瘤微环境中肿瘤细胞与 TIL 相互作用中的抑制性信号，恢复TIL对肿瘤细胞的免疫监视功能，达到抗肿瘤的作用。因此，免疫检查点抑制剂成为抗肿瘤领域的富矿，在这里已产生了PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）等多款重磅药物。

然而，靶向PD-1/PD-L1通路的疗法仍有许多患者治疗无效或治疗后复发。科学家们仍在继续寻找新的工具，来攻克癌症这一重大疾病。

免疫治疗新星——LAG-3靶向疗法

淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3），又称为CD233，是一种 I 型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族，主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。

Frédéric Triebel教授在20世纪80年代末发现了LAG-3。随着进一步的研究显示LAG-3可以与MHC II蛋白结合，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。

Triebel教授意识到LAG-3领域大有可为，于是在2001年创立了Immutep，专门开发靶向LAG-3的药物。

在LAG-3发现三十年后，今年3月首款LAG-3疗法终于获批上市。Opdualag 是百时美施贵宝开发的 First-in-class 双免疫疗法，由Relatlimab + Nivolumab 固定剂量组成，获美国FDA 加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。

LAG-3成为继 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 后第三个应用于临床的免疫检查点。

在抗肿瘤方面，LAG3的表达与特异性T细胞的免疫调节功能呈负相关，抑制LAG3功能可以增强特异性CD8 + T细胞的抗肿瘤作用；目前LAG3免疫检查点抑制剂已在黑色素瘤、乳腺癌、NSCLC 和胃癌等实体瘤中取得良好的疗效，而且与PD-1联用在临床试验中展现了很好的抗肿瘤协同作用。

在自身免疫性疾病方面，目前仅公开报道的两项LAG3单抗用于自免疾病，其技术均来源于Immutep。IMP731 (GSK781)是一种针对自身免疫性疾病的细胞毒性单克隆抗体，可杀死少数浸润自身免疫性疾病部位的LAG-3 +活化T细胞。IMP761 通过抑制少数自身抗原过度活化的T细胞，阻止其继续增殖，并对患者自身组织作出反应。

LAG-3全球在研管线分析

据药智数据显示，当前已有数十款LAG-3 抗体药项目在研，其中 25 款已经进入到临床开发阶段，包括单抗、双抗、联合疗法。

目前，国际制药巨头BMS、默沙东、罗氏、勃林格殷格翰、再生元等多家企业参与进了LAG-3的竞争。

在适应症方面，LAG-3 抗体主要与 PD-1 联合应用于肿瘤治疗。因此，拥有 K 药和 O 药两大超级重磅炸弹的默沙东和百时美施贵宝借免疫疗法赛道的先发优势继续跑在最前方。BMS 率先取得了首项批准，而默沙东的 MK-4280A 也已经在 2021 年 9 月首次启动 III 期临床，用于 PD-L1 阳性结直肠癌。

除了肿瘤适应症，Immutep和葛兰素史克共同开发的IMP731 (GSK781)用于溃疡性结肠炎适应症已进入2期临床，不过已于 2021 年 1 月停止；银屑病适应症也已进入1期临床。

在中国，布局LAG-3靶点的企业众多。

其中四川九章生物的绿原酸为小分子创新药。该药是四川九章生物科技有限公司开发的1类新药，提取自忍冬科植物的干燥花蕾或带初开的花，可通过解除LAG3对免疫细胞的抑制发挥免疫抗肿瘤作用。

其余LAG-3靶点产品均为抗体类新药，研发靠前的企业包括恒瑞医药、信达生物、维立志博、时迈药业、复宏汉霖、科伦博泰、康方生物等。

今年5月，正大天晴与Symphogen（施维雅子公司）签订协议，引进 LAG3 单抗Sym-022，也加入了这一行列的竞争。

ASCO 2022年会上的LAG-3靶向疗法

正在召开的ASCO 2022年会上，LAG-3靶向疗法又有哪些新的临床进展？

默沙东公布MK-4280A最新临床结果

MK-4280A是默沙东在研LAG-3抗体favezelimab（MK-4280）与抗PD-1抗体Keytruda联合疗法。

在ASCO年会上，默沙东（MSD）公司将公布其治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的1/2期临床试验结果。ASCO摘要显示，在未接受过PD-1抑制剂治疗的患者中，favezelimab/Keytruda组合达到73%的客观缓解率，完全缓解率为23%。中位无进展生存期为19个月。

Immutep公布LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha更新数据

Eftilagimod alpha (E) 是一种可溶性 LAG-3 蛋白。在ASCO年会，Immutep公司将公布eftilagimod alpha联合默沙东公司Keytruda，一线治疗非小细胞肺癌患者的 II 期研究 (TACTI-002)最新数据。

截至2021 年 11 月，共有 114 名受试者入组。更新数据显示，这一组合疗法的总缓解率（ORR）达到37.3%，疾病控制率（DCR）为73.3%。而且在PD-L1无表达或低表达的患者群体中，这一组合疗法也达到31%的ORR。

维立志博公布LBL-007 的1期临床更新数据

LBL-007是由维立志博自主研发的一种IgG4亚型全人源单克隆抗体。在ASCO年会上，维立志博将公布LBL-007联合君实生物PD-1单抗特瑞普利单抗治疗不可切除或转移性黑色素瘤的1期临床结果。

公开的摘要数据显示，LBL007与特瑞普利单抗联合用药在不可切除或转移性黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和有希望的疗效，尤其是在未接受抗 PD-(L)1 治疗的肢端型黑色素瘤患者中。根据32 例可放射学评估的患者，ORR 为12.5%，DCR 为53.1%。在未接受抗 PD-(L)1 治疗的肢端型患者，ORR 为27.3%，DCR 为81.8%。

信达生物公布IBI110多项临床数据

IBI110是信达生物研发的重组全人源抗LAG-3单克隆抗体。继去年ASCO上首次发布了IBI110的Ia/Ib期临床数据，信达将在今年ASCO年会上发布更新数据，并公布在两个癌种上的Ib期临床初步数据：胃及胃食管交界处癌、鳞状非小细胞肺癌。

在IBI110单药或与信迪利单抗联合用于晚期实体瘤患者的Ia/Ib 期剂量递增研究中，结果表现出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。

在IBI110联合信迪利单抗在一线晚期鳞状非小细胞肺癌中的Ib 期研究中，初步结果显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。截至2022年1月20日，入组的20 例患者客观缓解率为80%。未达到中位无进展生存期和总生存期。该研究仍在进行中。

在IBI110联合信迪利单抗治疗一线晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界癌的疗效和安全性的Ib期研究中，共18 例患者入组，16 例（88.9%）发生TRAE；1 名患者因冠状动脉疾病停止治疗。没有与治疗相关的死亡。在 15 名可评估患者中，ORR 和 DCR 分别为60%(9 PR) 和100%(9 PR，6 SD)。未达到中位反应持续时间 (DOR) 和中位无进展生存期 (PFS)。数据截止时，17 例患者仍在接受治疗。

结 语

作为第3个获批的免疫检查点，LAG-3潜力已被证实。且相比于拥挤的PD-1/L1赛道，LAG-3靶点药物仅一款获批，快速开发LAG-3靶点新药或将得到丰厚的回报。

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